La variante ganadora de función en el gen GLUD2 de la glutamato deshidrogenasa modifica el desarrollo de la enfermedad de Parkinson
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Plaitakis A, Latsoudis H, Kanavouras K, Ritz B, Bronstein JM, Skoula I, et al.
European Journal of Human Genetics, advance online de 14 de octubre de 2009
La enfermedad de Parkinson afecta aproximadamente a un 1,8% de la población por encima de 65 años, y se caracteriza clínicamente por temblor, rigidez y bradicinesia, que a menudo tienen lugar junto con alteraciones posturales y de la marcha. Se cree que esta patología neurodegenerativa común, caracterizada por la pérdida progresiva de las neuronas dopaminérgicas y sus terminaciones en los ganglios basales, está relacionada con factores genéticos y medioambientales. Aunque todavía no está clara la patofisiología de la neurodegeneración en la enfermedad de Parkinson, se sabe que el plegamiento proteico incorrecto, las anormalidades mitocondriales, la disfunción del glutamato y el estrés oxidativo están implicados.
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Figura 1
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Figura 1. Actividades basales de Ala 445-hGDH2, hGDH2 y hGDH1. Los ensayos se llevaron a cabo a 25 ºC en ausencia de efectores alostéricos. Cada punto representa la media ± su desviación estándar (barra) de tres de las cinco determinaciones experimentales. La pendiente (± la desviación estándar) de cada línea de regresión indica el ratio de cambio de la actividad específica (µmol/min/mg) por µg de aumento en la concentración enzimática. El coeficiente de correlación R y el valor P (probabilidad de que R sea 0) de la regresión lineal se dan entre paréntesis. Pendiente de Ala445-hGDH2: 6,06 ± 0,52 (R = 0,986; P = 0,0003). Pendiente de hGDH2: 1,56 ± 0,23 (R = 0,940; P = 0,0005). Pendiente de hGDH1: -0,76 ± 0,57 (R = -0,556; P = 0,251).
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La variante poco común T1492G del gen GLUD2, un gen ligado al cromosoma X que codifica la glutamato deshidrogenasa (una enzima mitocondrial clave en el metabolismo del glutamato), isoforma que se expresa en el cerebro (hGDH2), interacciona significativamente con la edad en la aparición de la enfermedad de Parkinson en las poblaciones caucásicas, independientemente de sus antecedentes genéticos. La enzima con esta variante del GLUD2 que resulta en la sustitución de una alanina por serina en la posición 445, perteneciente al dominio regulatorio del hGDH2, muestran una actividad basal aumentada resistente a la inhibición del GTP, pero una marcada sensibilidad a la modificación por estrógenos. En este artículo se muestra que los individuos hemicigotos para este cambio genético desarrollan la enfermedad de Parkinson entre 6 y 13 años antes que los sujetos con otros genotipos en dos grupos griegos independientes y una cohorte norteamericana de enfermos de Parkinson. Sin embargo, dicho efecto no se presenta en las enfermas de Parkinson heterocigotas para este cambio en el ADN, lo que podría estar relacionado con una modificación de la variante enzimática superreactiva por los estrógenos.
Los programas informáticos han predicho que la sustitución de la alanina por serina en la posición 445 estabilizará la hélice α de la estructura secundaria, favoreciendo una conformación más abierta que conferiría una ganancia de función a la hGDH2.
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