¿Cómo son de exactas las líneas celulares tumorales?

Publicado online el 17 de febrero de 2010 | Nature 463, 858 (2010) | doi:10.1038/463858a

¿Cómo son de exactas las líneas celulares tumorales?

Algunos sostienen que las células tumorales obtenidas directamente de los pacientes son la mejor manera de estudiar la genómica del cáncer.
Brendan Borrell

[Las células cancerosas cultivadas pueden tener diferentes características genéticas que las de los tumores in situ. Medical rf.com / Spl ]

Durante décadas, las células cancerosas cultivadas en placas Petri han sido la base de la biología del cáncer y la búsqueda de tratamientos farmacológicos. Pero ahora que los biólogos están explorando los genomas del cáncer, algunos se preguntan si deberían seguir una estrategia más cara y menos demostrada que pueda proporcionar una imagen más fiel de las mutaciones clave: la secuenciación de las células tumorales obtenidas directamente de los pacientes.

De las primeras seis secuencias genómicas publicadas, tres provenían de líneas celulares establecidas y tres de tumores primarios. Pronto se esperan cientos de secuencias más, tanto de algunos laboratorios como de proyectos colectivos como el Atlas del Genoma del Cáncer en Bethesda, Maryland. Y aunque la mayoría de los investigadores sigue trabajando en ambos campos, el proyecto Atlas excluye los trabajos en líneas celulares.

La principal crítica de las líneas celulares es que no todos los tipos de cáncer pueden crecer indefinidamente en el laboratorio. Los que crecen difieren genéticamente del tejido primario, acumulando nuevas mutaciones para adaptarse a su entorno artificial. Cuando se implantan en roedores, las líneas celulares de cáncer cerebral tienden a formar una “bola” de células en lugar de infiltrarse en el cerebro como una tela de araña, tal y como lo hacen en los seres humanos, afirmó Howard Fine, jefe de Neurooncología del Instituto Nacional de Salud de Bethesda. “Las líneas celulares de glioma [cáncer cerebral] que hemos estado usando se parecen tan poco a lo que ocurre en las personas que no es de extrañar que los fármacos cribados en animales resulten negativos cuando se llevan a la clínica”, declaró.

Las líneas celulares de otros tipos de cáncer pueden parecerse más a los tumores primarios, pero algunos equipos no están interesados. “Para ser sincero, no estoy seguro de para qué se querrían secuenciar las líneas celulares”, afirmó Timothy Graubert, de la Universidad Washington de St. Louis, Missouri. Graubert fue autor del primer genoma de cáncer publicado1, que se basa en las muestras de un paciente con leucemia mieloide aguda. “Creemos que los argumentos a favor del uso de células primarias son convincentes”, aseguró.

Pero las células primarias son más caras de secuenciar porque, a diferencia de las líneas celulares, contienen una mezcla de células genéticamente distintas, por lo que los investigadores deben utilizar técnicas costosas para identificar mutaciones raras que no están diseminadas de manera uniforme en todo el tumor. Más importante aún, afirmó Stan Nelson, oncólogo de la Universidad de California, Los Ángeles, costará miles de comparaciones entre las secuencias de ADN tumoral y normal igualar el beneficio de la secuenciación de las 100 líneas celulares más importantes, cuyo desarrollo y biología están respaldados por mucha literatura. Y hasta ahora los resultados de los estudios de genómica de tumores primarios que no han impresionado a algunos biólogos del cáncer. Por ejemplo, la mayoría de las mutaciones que Graubert y sus colegas identificaron mediante la comparación de las secuencias de células tumorales con tejido normal del mismo individuo resultaron no ser significativas, afirmó Nelson. Su grupo ha secuenciado la línea celular de glioma U87MG ampliamente utilizada2, pero aseguró que ambos enfoques son válidos.

Derrotadas, pero no vencidas
Esta semana, dos estudios publicados en Nature3,4 han señalado la relevancia de las líneas celulares. Los investigadores dirigidos por Michael Stratton, el patólogo del Wellcome Trust Sanger Institute de Cambridge, Reino Unido, analizaron las mutaciones de deleción de 746 líneas celulares, incluidas las 59 líneas NCI-60 que se han utilizado en el desarrollo de una amplia gama de fármacos anticancerosos3. Las líneas celulares no contienen las células no cancerosas encontradas en los tumores primarios, lo que las hace ideales para la búsqueda de deleciones en el genoma del cáncer, aseguró Stratton. Por tanto, su grupo puede distinguir entre los segmentos del genoma que se pierden como consecuencia de una rotura de aquellos en los que un gen supresor de tumores ha perdido su funcionalidad.

En el segundo estudio, dirigido por Matthew Meyerson, del Dana-Farber Cancer Institute de Boston, Massachusetts, buscaron las supresiones y adiciones de fragmentos de ADN en 3.131 muestras de cáncer, incluyendo 541 líneas celulares. Meyerson afirmó que las alteraciones frecuentes de las líneas celulares, que incluyen ganancias y pérdidas de brazos completos de cromosomas, a menudo son las mismas que se encuentran en el tejido primario.

Ésa es una de las razones por las que Meyerson tiene una visión pragmática sobre la mejor manera de estudiar los genomas del cáncer. La secuenciación de las líneas celulares cancerosas tiene sentido a corto plazo, afirmó, pero “millones y millones de personas enferman de cáncer, y con el tiempo el poder estadístico de estudiar el tumor primario será mayor”. Este mes, por ejemplo, el Atlas del Genoma del Cáncer ha enviado 200 muestras de cáncer de colon a centros de secuenciación, uno de los 20 tipos de tumores que se secuenciarán en los próximos cinco años.