¿Por qué las personas con síndrome de Down tienen menos cáncer?

Publicado online el 20 de mayo de 2009 | Nature | doi: 10.1038/news.2009.493

¿Por qué las personas con síndrome de Down tienen menos cáncer?

El gen extra limita crecimiento de los vasos sanguíneos que alimentan los tumores.
Anjali Nayar

Un gen en el cromosoma extra que causa el síndrome de Down ayuda a proteger de algunos tipos de cáncer a las personas con esta enfermedad.

La bióloga vascular Sandra Ryeom y sus colegas del Hospital Infantil de Boston, Massachusetts, experimentaron con ratones y con células humanas para demostrar que la tercera copia del gen DSCR1 (también denominado RCAN1) puede suprimir el crecimiento de los vasos sanguíneos que alimentan los tumores cancerosos1.

[Las personas con síndrome de Down tienen genes extra que frenan el crecimiento del tumor. Punchstock]

“Es un gran hallazgo”, aseguró Ryeom. “Nos ofrece nuevos objetivos para la terapia contra el cáncer.”

Una copia adicional del cromosoma 21 provoca una discapacidad del desarrollo asociada con el síndrome de Down. Sin embargo, se cree que algunos de los genes extra explicarían la menor prevalencia de algunos tipos de cáncer en personas con este síndrome. Un estudio de 2002 de casi 18.000 personas con síndrome de Down mostró que su mortalidad por cáncer era inferior a una décima parte de la población general2.

Un estudio publicado hoy en Nature1 proporciona una explicación para esta tendencia. Sugiere que la expresión extra del gen DSCR1 suprime la ruta por la que algunos tipos de cáncer señalizan la angiogénesis: el crecimiento de los vasos sanguíneos que los tumores de cáncer necesitan para crecer.

Privar de alimento al cáncer
Los investigadores probaron los efectos regulatorios del Dscr1 en ratones mediante la inyección de células tumorales de pulmón y piel en ratones normales y en ratones Ts65Dn, modelos de ratón para el síndrome de Down. En vez de las dos copias normales de cada gen, los ratones Ts65Dn tienen tres copias de los genes 104 al 231 del cromosoma humano 21, incluyendo el DSCR1.

Los científicos demostraron que los modelos de ratón para el síndrome de Down tenían aproximadamente un 50% menos de crecimiento tumoral que los ratones normales después de 3-4 semanas. Posteriormente, los investigadores aislaron el efecto del Dscr1 probándolo en ratones que tenían tres copias del Dscr1, pero un número normal de los otros genes del cromosoma 21. Estos ratones también tenían un 50% menos de crecimiento tumoral después de 3 semanas, lo que sugería que el Dscr1 podría ser el principal responsable de la supresión tumoral.

Para ver si otros genes extra del cromosoma 21 también participaban en la supresión del tumor, los investigadores eliminaron el gen extra Dscr1, pero dejaron a los ratones Ts65Dn con tres copias de los otros genes del cromosoma 21. Estos ratones tenían un 25% menos de crecimiento tumoral que los ratones normales después el mismo período de tiempo, lo que sugería que el gen Dscr1 es importante, pero no explica toda la supresión tumoral observada en los ratones Ts65Dn.

“Está claro que hay implicado más de un factor”, aseguró Ryeom. “Creemos que cuatro o cinco genes pueden estar trabajando juntos en la supresión de la angiogénesis y el crecimiento tumoral.” Por lo tanto, los investigadores buscaron otros genes que también podrían reducir el crecimiento del cáncer en las personas con síndrome de Down. Los siguientes experimentos con células de ratón cultivadas demostraron que la expresión adicional del Dscr1 en combinación con otro gen del cromosoma 21, Dyrk1a, suprime aún más la angiogénesis y el crecimiento tumoral.

El efecto humano
Para ver lo que ocurría en humanos con síndrome de Down, el equipo utilizó células madre pluripotentes inducidas (iPS) derivadas de células epiteliales de un individuo sano o de una persona con síndrome de Down.

Cuando se inyectaron células iPS en ratones inmunosuprimidos, crecieron teratomas, tumores de una gran variedad de tipos celulares. Cuando se utilizaron células madre normales, los tumores desarrollaron vasos sanguíneos. Sin embargo, en los teratomas del síndrome de Down, los vasos sanguíneos aparecieron pero nunca se formaron totalmente, ya que la angiogénesis estaba suprimida.

Es una aproximación muy burda de cómo podrían funcionar los genes en los seres humanos, pero “todo lo que muestra que el trabajo en ratones es relevante para los seres humanos es importante”, afirmó Charles Epstein, genetista de la Universidad de California, San Francisco.

“Es notable que la investigación que hacemos sobre el síndrome de Down pueda decirnos cómo tratar el cáncer”, declaró Kairbaan Hodivala-Dilke, jefa del laboratorio de angiogénesis del Queen Mary, Universidad de Londres. Pero sugirió que otro modelo de ratón llamado Tc1 constituye una mejor aproximación para el síndrome de Down, ya que tiene tres copias de casi el 95% de los genes del cromosoma 21 humano.

¿Píldora preventiva?
Hodivala-Dilke también se pregunta si la ruta por la que el DSCR1 afecta a las células que recubren los vasos sanguíneos puede ser el objetivo para el desarrollo de nuevos fármacos. “[La ruta] existe en una gran cantidad de diferentes tipos de células”, afirmó. La inquietud es que si las nuevas terapias alteran una ruta que no es específica de las células que recubren los vasos sanguíneos, podría tener implicaciones más amplias que la supresión de la angiogénesis.

Aunque su equipo aún no lo hayan hecho todos los controles, Ryeom cree un tipo particular de las proteínas producidas por el gen DSCR1 es “bastante específico” de las células que recubren los vasos sanguíneos.

El equipo de Ryeom ya está tratando de aislar los mejores objetivos de las rutas de regulación para el desarrollo de fármacos. Ella aseguró que, puesto que sólo un gen extra es necesario para reducir la angiogénesis drásticamente, el día en que las terapias disponibles podrían ser como tomar “una vitamina preventiva, en lugar de un fármaco tóxico”.