Anticuerpos sintéticos atraviesan la barrera hematoencefálica

Publicado online el 25 de mayo de 2011 | Nature | doi:10.1038/news.2011.319

Anticuerpos sintéticos atraviesan la barrera hematoencefálica

Esta técnica podría usarse para diseñar terapias para el Alzheimer y otras enfermedades.
Heidi Ledford

[ Los anticuerpos que se unen a más de una diana pueden superar la barrera hematoencefálica. Genentech ]

Desafiando las reglas clásicas de la ingeniería genética de anticuerpos, los investigadores han construido un anticuerpo que puede llegar fácilmente al cerebro. Los resultados sugieren que este método podría utilizarse para generar terapias basadas en anticuerpos para las enfermedades cerebrales.

Los anticuerpos –proteínas que utilizan el sistema inmunológico para neutralizar las sustancias externas perjudiciales– son apreciados tanto en la naturaleza como en el laboratorio debido a su alta especificidad. Pero todos investigadores están tratando de producir anticuerpos que se unen a más de una diana.

“Estamos a punto de ver una oleada de anticuerpos biespecíficos”, aseguró Ryan Watts, neurobiólogo de Genentech, una empresa biotecnológica con sede en San Francisco, California, pionera en el desarrollo de anticuerpos terapéuticos y que ahora es una división de la farmacéutica suiza Roche. “Es el tema candente en este campo.”

Pero pocos de esos anticuerpos serán capaces de atravesar el blindaje de la barrera hematoencefálica, que no sólo protege al cerebro de los intrusos del flujo sanguíneo, como las bacterias, sino que también mantiene a raya a los fármacos más grandes. Las concentraciones de anticuerpos en el cerebro suelen ser unas mil veces menores que en sangre, explicó Watts.

En dos artículos de Science Translational Medicine1,2, Watts y sus colaboradores han publicado el diseño de un anticuerpo que se supera este obstáculo.

Este anticuerpo está dirigido hacia dos proteínas. La primera, denominada β-secretasa 1, es una diana bastante común para los fármacos que tratan la enfermedad de Alzheimer, ya que desempeña una importante función en la producción de péptidos amiloides en el cerebro. Según la “hipótesis amiloide”, los agregados amiloides son responsables de los daños cerebrales y la pérdida de la memoria característicos de esta enfermedad.

La segunda proteína a la que se dirige el anticuerpo es el receptor de la transferrina, que activa un canal molecular que normalmente importa hierro al cerebro. Al unirse a este receptor, el anticuerpo se transporta al cerebro, donde puede actuar contra la β-secretasa 1.

Este anticuerpo dual obtuvo buenos resultados en modelos murinos de la enfermedad de Alzheimer: un día después de recibir una sola inyección del anticuerpo, las concentraciones de β-amiloide en el cerebro cayeron un 47%1. Pero antes de que el equipo de Genentech pudiera lograr esos resultados, tuvo que desafiar otra regla de oro de la ingeniería de anticuerpos.

Libérate
La fuerza de la interacción entre un anticuerpo y su diana se llama afinidad: cuanto mayor es la afinidad, más fuerte es la interacción. La mayoría de los ingenieros de anticuerpos intentan producir anticuerpos con la mayor afinidad y la mayor fuerza de unión.

Watts y Mark Dennis, ingeniero de anticuerpos de Genentech, comenzaron a producir anticuerpos con alta afinidad frente al receptor de la transferrina, pero descubrieron que se quedaban atrapados en los vasos sanguíneos del cerebro en lugar de penetrar en los tejidos. Dennis pensó que el receptor podría estar atrapando al anticuerpo en el sistema vascular, por lo que diseñó un anticuerpo con menor afinidad por él.

Como había predicho, los anticuerpos de menor afinidad se distribuyeron más ampliamente en el cerebro2. Watts y Dennis compararon el transporte de moléculas por el receptor con un telesilla. “Los anticuerpos de alta afinidad nunca bajan del telesilla –explicó Watts–. Sin embargo, los anticuerpos de baja afinidad bajan y se distribuyen ampliamente.”

“Es una buena demostración de cómo, cuando observamos las proteínas terapéuticas multiespecíficas, tenemos que olvidar algunas de las reglas y paradigmas que aprendimos de los anticuerpos monoclonales”, comentó David Hilbert, jefe de investigación de Zyngenia en Rockville, Maryland. Su empresa está desarrollando anticuerpos multiespecíficos que se han modificado para reconocer hasta cinco dianas diferentes.

Hilbert señaló que los anticuerpos multiespecíficos de baja afinidad también podrían ser útiles en otros ámbitos. Por ejemplo, las células madre tumorales se identifica a menudo mediante una combinación de biomarcadores proteicos que expresan en su superficie. Sin embargo, a veces estos biomarcadores también están presentes en las células sanas. Un anticuerpo monoclonal tradicional de alta afinidad podría matar tanto a células sanas como a sus dianas cancerosas, pero los anticuerpos multiobjetivo de baja afinidad podrían dirigirse de manera más selectiva a las células madre tumorales, explicó Hilbert.

“Este fármaco actuaría en el huésped mediante su unión transitoria a células que expresan sólo uno o dos de las dianas –puntualizó Hilbert–. Pero cuando se encontrase con una célula madre tumoral, se uniría a todos sus objetivos convirtiendo muchas interacciones de baja afinidad en una de interacción de alta afinidad.”

Ventaja competitiva
Sin embargo, no todos los investigadores apoyan este enfoque de baja afinidad. “Desde un punto de vista técnico, es un buen trabajo –declaró William Pardridge, endocrino de la Universidad de California, Los Ángeles, que ha estudiado durante mucho tiempo la barrera hematoencefálica–. Pero creo que conceptualmente han llegado a un callejón sin salida.”

Pardridge es el fundador de una empresa competidora, ArmaGen, en Santa Mónica, California. Según comentó, su laboratorio y los científicos de ArmaGen han dispersado sus anticuerpos en el cerebro mediante el mismo receptor sin tener que reducir la afinidad. Y añadió que el diseño de Genentech ha producido un anticuerpo que se debe administrar en dosis excesivamente altas. “Espero que siga por ese camino –dijo Pardrige–. Así tendré un competidor menos.”

Watts replicó que las dosis utilizadas en el estudio con ratones de Genentech fueron normales. Comentó que es común que las dosis terapéuticas de anticuerpos sean mayores en modelos murinos que en humanos, donde los anticuerpos permanecen activos durante más tiempo antes de ser degradadas por el cuerpo. Genentech pretende seguir adelante con este diseño, declaró Watts. “Ha sido una prueba fundamental. Estamos pensando en su aplicación a otros objetivos en el sistema nervioso central.”