Las células inmunes bien entrenadas pueden mantener el VIH bajo control

Publicado online el 05 de mayo de 2010 | Nature doi: 10.1038/news.2010.219

Las células inmunes bien entrenadas pueden mantener el VIH bajo control

La diferencia en el desarrollo de células T podría explicar por qué algunas personas infectadas no desarrollan el SIDA.
Alla Katsnelson

[ Las diferencias en el desarrollo de las células T podrían explicar por qué algunas personas con VIH no desarrollan el SIDA. T. Deerinck, NCMIR / Science Photo Library]

Un modelo informático ha propuesto una solución a un antiguo misterio en la investigación del VIH: por qué un pequeño porcentaje de personas infectadas con el virus nunca desarrollan el SIDA completamente. La respuesta se encuentra en cómo aprenden las células inmunes que reconocen a los invasores y sugiere nuevas estrategias para el diseño de una vacuna contra el VIH.

El sistema inmune humano detecta células extrañas con la ayuda de proteínas de superficie celular denominadas antígenos leucocitarios humanos (HLA). Las células de cada persona portan un conjunto particular de moléculas HLA –el tipo HLA de cada persona–, que se unen a fragmentos de virus o proteínas bacterianas y los “presentan” a las células T, las células inmunes que reconocen y atacan a las células infectadas. Pero antes de que las células T estén listas para realizar esta función asesina, se entrenan con fragmentos de las proteínas del propio cuerpo –autopéptidos– en un órgano llamado timo. Para “graduarse” en el timo, una célula T debe ser capaz de reconocer al menos una combinación de molécula HLA y autopéptido, lo que proporciona una plantilla para su posterior respuesta inmune frente a un péptido extraño unido a una molécula HLA. Sin embargo, las células T que se unen fuertemente a los autopéptidos son rechazadas, ya que atacarían a las células del propio cuerpo.

Investigadores de Massachusetts y California comenzaron con dos observaciones. Primero, las personas infectadas por el VIH que lograban mantener el virus bajo control –denominadas “controladores élite”– a menudo portaban una variante particular de gen de HLA, HLA B5711. En segundo lugar, las personas con este gen tenían un mayor riesgo de desarrollar enfermedades autoinmunes, en las cuales el sistema inmune produce una respuesta dañina contra las proteínas propias del cuerpo.

Arup Chakraborty, inmunólogo del Instituto de Tecnología de Massachusetts, Cambridge, y uno de los principales autores del nuevo estudio, cuya versión electrónica se acaba de publicar en Nature2, las dos observaciones podrían estar relacionadas. Él no había estudiado previamente el VIH, pero había estudiado cómo las células T son seleccionadas en el timo por sus habilidades para reconocer moléculas específicas de HLA y los péptidos unidos a ellas. Supuso que las moléculas de HLA de los controladores élite podrían estar unidas a un número relativamente pequeño de autopéptidos.

De hecho, un vistazo a una base de datos de las propiedades de unión de las moléculas HLA reveló que HLA B57 y HLA B27 –que también protege contra el VIH– se unen a una proporción mucho menor de autopéptidos que las HLA no protectoras. Posteriormente, los investigadores emplearon un algoritmo informático para predecir cómo afectaría esto a la maduración de células T.

Las células T que se desarrollan en personas con el gen HLA B57 se enfrentarían con una menor variedad de péptidos en el timo. Sus modelos mostraron que estas células tenían una mayor actividad y eran capaces de reconocer el VIH incluso si el virus mutaba, permitiendo que el sistema inmunológico de los controladores élite mantuviera la infección bajo control. Pero esa misma propiedad también las hace más propensas a volverse contra las células del propio cuerpo, lo que explicaría por qué el HLA B57 conlleva un mayor riesgo de desarrollar enfermedades autoinmunes. “Si tienes una menor diversidad de autopéptidos en el timo –explicó Chakraborty–, hay una mayor probabilidad de que células T con una mayor reactividad y reactividad cruzada” puedan liberarse.

El beneficio del adiestramiento
El mecanismo de protección identificado en este estudio fue una completa sorpresa, aseguró Bruce Walker, director del Instituto Ragon para la investigación del VIH en el Hospital General de Massachusetts, Boston, quien es también el autor principal del estudio. “De hecho tuve que consultar los libros de texto”, confirmó, para recordar el proceso de selección de células T en el timo, que no había sido previamente asociado con la respuesta inmune al VIH.

Al probar sus modelos con datos de 1.900 individuos infectados por VIH con tipos conocidos de HLA, 1.100 de los cuales eran controladores élite, los investigadores descubrieron que la progresión de la enfermedad se correlacionaba fuertemente con el número de autopéptidos a los que una molécula de HLA era capaz de unirse.

“Creo que es una interesante y sorprendente hipótesis”, expuso Sarah Schlesinger, investigadora sobre vacunas contra el VIH en la Universidad Rockefeller de Nueva York. “Esto explica observaciones clínicas realizadas durante más de una década”, añadió.

Las células T extrarreactivas son más numerosas en los portadores del HLA B57, aseguró Walker, pero todo el mundo las tiene en pequeño número, por lo que se podría diseñar una vacuna que las seleccione activamente. “Lo que necesitamos hacer con esta vacuna es adiestrar enormes ejércitos de células T que estarán ahí cuando una persona se enfrente por primera vez con el virus del VIH.”

No está claro cómo se puede diseñar esta vacuna, pero los resultados del estudio pueden ser útiles, afirmó Schlesinger. A mediados de los noventa, señaló, los científicos identificaron otro mecanismo que proporcionaba un grado de inmunidad natural al VIH: una mutación que resulta en la falta de un receptor que el VIH normalmente secuestra al entrar en una célula. “No estaba del todo claro que fuera a ser clínicamente útil”, aseguró, pero dio lugar a un fármaco denominado maraviroc, de la compañía farmacéutica Pfizer, que impide que el virus se una a este receptor y entre en la célula.

“Creo que cada vez es más evidente que las formas convencionales de diseño de vacunas no van a funcionar con el VIH”, explicó Helen Horton, investigadora de vacunas contra el VIH en el Instituto de Investigación Biomédica de Seattle, en el estado de Washington. Estudiar cómo el propio cuerpo controla la infección podría proporcionar el impulso que se necesita para desarrollar estas vacunas contra el VIH, confirmó. “Creo que sin duda es en esta dirección hacia donde debemos dirigirnos.”