Las células reprogramadas pueden reparar lesiones hepáticas

Publicado online el 11 de mayo de 2011 | Nature | doi:10.1038/news.2011.283

Las células reprogramadas pueden reparar lesiones hepáticas

Un estudio preliminar podría señalar el camino para evitar los trasplantes de hígado.
Heidi Ledford

[ Las células reprogramadas han ayudado a reparar lesiones del hígado en ratones. Photolibrary.com ]

Células extraídas de colas de ratón y reprogramadas genéticamente para imitar células maduras del hígado pueden reparar hígados dañados.

El objetivo final de estos estudios es utilizar la misma técnica para reprogramar células humanas, reduciendo la necesidad de trasplantes de hígado en pacientes con enfermedad hepática terminal. Aunque el estudio en ratones, publicado en Nature¹, está todavía muy lejos de la clínica, proporciona una importante prueba: es la primera vez que las células reprogramadas mediante el proceso de transdiferenciación, producido sin pasar por una etapa de células madre, han reparado un órgano dañado.

“Es realmente emocionante –afimó Paul Gadue, biólogo que trabaja con células madre en el Hospital Infantil de Filadelfia, Pennsylvania, y que no participó en el estudio–. Si este trabajo se pudiera aplicar en seres humanos, podría ser muy poderoso.”

Nueva identidad
La transdiferenciación se ha utilizado para generar células sanguíneas, células de músculo cardíaco y neuronas a partir de fibroblastos adultos. Pero las células del hígado representan un desafío particular para los reprogramadores celulares, aseguró Ira Fox, cirujano de trasplante pediátrico e investigador de células madre en la Universidad de Pittsburgh, Pennsylvania, que tampoco participó en este trabajo.

Las células maduras del hígado tienen muchas funciones, desde degradar las toxinas hasta producir muchas de las proteínas del cuerpo. “No existen los hígados artificiales –aseguró Fox–. Es un órgano increíblemente complejo y es básicamente imposible reemplazarlo.”

Lijian Hui, biólogo celular del Instituto de Ciencias Biológicas de Shanghai, China, y su equipo abordaron el problema cribando 14 proteínas conocidas por su importancia para la activación de los genes en las células hepáticas. La expresión de tres de esas proteínas y la supresión de otra llamada p19 fue todo lo necesario para convencer a los fibroblastos aislados de colas de ratón para que se comportasen como células hepáticas.

Los investigadores tomaron estas células y las trasplantaron en ratones que carecían del gen necesario para eliminar la toxicidad de ciertos intermediarios metabólicos. Los animales de control que no recibieron los trasplantes murieron en cuestión de semanas, pero 5 de los 12 animales que recibieron las células modificadas genéticamente sobrevivieron.

Las células creadas por el equipo de Hui no eran réplicas exactas de las células hepáticas maduras. La expresión de varios genes, incluyendo por lo menos uno involucrado en la degradación de las toxinas, difiere entre las células hepáticas normales y las células reprogramadas por Hui. Éste cree que el trasplante de células salvó sólo a algunos de los ratones porque no imitan totalmente a las células maduras del hígado.

“Las células no son perfectas”, reconoció Gadue, pero señaló que los investigadores también han trabajado con las células hepáticas procedentes de otros métodos.

Un objetivo difícil
Los métodos alternativos incluyen la generación de las células hepáticas a partir de células epidérmicas adultas, convirtiéndolas primero en un tipo de célula madre denominado pluripotente inducida y, a continuación, persuadiendo a estas células madre para comportarse como células hepáticas. Un artículo publicado en Science Translational Medicine² describe que las células humanas derivadas de esta manera pueden reparar hígados dañados de ratón tan bien como las células hepáticas normales.

Los investigadores han trabajado durante mucho tiempo para conseguir que dichas células se comporten como células hepáticas plenamente funcionales, afirmó Gadue. Aunque se sabe que las células del hígado tienen una gran capacidad de proliferar en el cuerpo –si se seccionan dos terceras partes de un hígado y el tercio restante puede regenerar rápidamente un órgano normal–, estas células no crecen en cultivos de laboratorio. “Es posible que las estemos cultivando en un ambiente inadecuado, que las haga perder su función”, explicó Gadue.

Las células hepáticas derivadas directamente de las células madre también pueden comportarse más como células de hígado fetal que como células hepáticas adultas, señaló. En teoría, la transdiferenciación podría producir más células maduras.

Hui afirmó que el siguiente paso de su equipo es trasladar el trabajo a células humanas. Para ello, los investigadores tienen que encontrar una forma alternativa de suprimir la proteína p19. Aunque Hui no observó señales de tumores en sus ratones, la p19 suprime los tumores y su eliminación podría promover el cáncer.

“This current method is not the ultimate solution for the clinic,” says Fox. “Este método actual no es la solución definitiva para la clínica –explicó Fox–. Pero es una importante prueba de principio.”