Las mutaciones bloquean el tratamiento para el cáncer de pulmón

Publicado online el 23 de marzo de 2011 | Nature | doi:10.1038/news.2011.178

Las mutaciones bloquean el tratamiento para el cáncer de pulmón

La revelación de los cambios genéticos que permiten a los tumores evitar los fármacos ofrece una nueva esperanza para las terapias de combinación.
Heidi Ledford

[Los cánceres de pulmón pueden resistir los fármacos desde su aparición o desarrollar resistencia a lo largo del tiempo. Du Cane Medical Imaging / Science Photo Library]

Según acaban de publicar dos estudios, los tumores tienen muchas formas de esquivar las terapias farmacológicas, incluso las que están genéticamente diseñadas para atacarlos. Al descubrir estas vías de evacuación, los investigadores esperan que las terapias puedan adaptarse para eliminarlos.

Ambos estudios se han centrado en los cánceres de pulmón con mutaciones genéticas que activan el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). La activación inapropiada de esta proteína puede conducir a una división celular descontrolada, una característica del cáncer. Dos fármacos –gefitinib (Iressa) y erlotinib (Tarceva)– bloquean el EGFR en tumores con mutaciones activadoras para prevenir el crecimiento tumoral.

Estos fármacos ayudan a la mayoría de los pacientes; por ejemplo, tres cuartas partes de las personas con mutaciones activadoras del EGER responden bien al gefitinib. Pero el resto no responde bien, o no responde en absoluto, y nadie sabe por qué.

“Hay una tremenda variación en la respuesta de pacientes que parecen tener las mismas lesiones”, afirmó Charles Sawyers, investigador del Centro Oncológico Memorial Sloan-Kettering de Nueva York y autor principal de uno de los artículos.

Resistencia interna
Según explicó Sawyers, una de las causas de esta variación podría ser que los otros genes modifican la respuesta del paciente a los medicamentos. Para probar esto, él y sus colegas realizaron experimentos en una línea de células cancerosas cultivadas con mutaciones activadoras del EGFR que no responden bien a los inhibidores de EGFR.

Los investigadores usaron ARN de interferencia para reducir la actividad de los genes relacionados con el cáncer, y luego probaron las células para determinar si esto las había hecho más sensibles al tratamiento farmacológico. Los resultados se han publicado en Nature¹.

De los más de 2.000 genes examinados por el equipo, 36 afectaban a la sensibilidad a los inhibidores de EGFR. La mitad de éstos están vinculados a vías de señalización celular en las que participa una sola proteína denominada NF-κB, que regula muchas de las respuestas de estrés y ha sido el objetivo de algunas compañías farmacéuticas que desarrollan medicamentos antiinflamatorios.

Los resultados de Sawyers sugieren que los inhibidores de NF-κB, utilizados en combinación con los bloqueantes del EGFR, podían luchar contra los tumores recidivantes. El equipo encontró evidencias clínicas que apoyan esta hipótesis: en un ensayo de 52 personas con cáncer de pulmón, aquellos con altos niveles de una proteína que inhibe el NF-κB respondieron mejor al erlotinib que aquellos con niveles bajos.

Ahora el equipo está probando la terapia de combinación en modelos animales. Los resultados son muy interesantes y podrían conducir a nuevas terapias anticancerígenas, declaró William Pao, investigador oncológico de la Universidad Vanderbilt en Nashville, Tennessee.

El método también podría utilizarse para encontrar genes que modifican las respuestas de los fármacos en otros tumores, explicó. Por ejemplo, los inhibidores de B-RAF se han mostrado prometedores en pacientes con melanoma avanzado con una mutación activante de la proteína B-RAF. Pero, una vez más, el fármaco no funciona en el 20% de estos pacientes. La terapia de combinación podría ayudar en ese 20%.

Soluciones alternativas
Las terapias contra el cáncer tienen otro problema: incluso si un paciente responde bien al principio, con el tiempo los medicamentos fallan. “El tumor se desintegra y luego vuelve a aparecer”, afirmó Daniel Haber, director del Centro Oncológico del Hospital General de Massachusetts, Charlestown.

Los efectos de los inhibidores del EGFR suelen durar un año antes de que vuelvan los tumores, ahora resistentes a los fármacos. Las terapias de combinación también podrían ayudar en este caso, pero primero es necesario para caracterizar las numerosas formas que tiene un tumor de protegerse de los fármacos.

En el segundo estudio, Jeffrey Engelman, investigador oncológico del Hospital General de Massachusetts, y su equipo caracterizaron tumores resistentes en 37 pacientes.

Muchos tenían mutaciones adicionales relacionadas con el EGFR, que permitían a la proteína esquivar a los inhibidores. Otros tenían copias extra del gen MET, que estimula el crecimiento del cáncer. Ambas mutaciones ya habían sido identificadas en tumores resistentes a los fármacos.

Sin embargo, algunos tumores se comportaban de forma inesperada, mediante la amplificación del gen del EGFR o recogiendo las mutaciones de otro gen promotor de cáncer, denominado PIK3CA. Los resultados se han publicado en Science Translational Medicine².

Cinco tumores se habían transformado de cáncer de pulmón de células no pequeñas a cáncer de pulmón de células pequeñas, que responde a diferentes tipos de quimioterapia. Y en tres pacientes, repetidas biopsias mostraron que, con el tiempo, las células resistentes a los fármacos se vuelven una vez más vulnerables a los inhibidores.

En el blanco
Los resultados destacan la importancia de monitorizar los tumores durante el tratamiento, afirmó Paul Workman, farmacólogo molecular del Instituto de Investigación del Cáncer en Sutton, Reino Unido. Tradicionalmente, el tratamiento del cáncer se basa en los resultados de una única biopsia en el diagnóstico inicial. Ésta es una técnica invasiva, por lo que las biopsias repetidas pueden ser difíciles de justificar, en particular en el cáncer de pulmón, en el que cada biopsia conlleva un pequeño riesgo de colapso pulmonar, aseguró Haber.

Pero Engelman puntualizó que las biopsias seriadas han dado resultados en algunos pacientes. Los que desarrollan cáncer de pulmón de células pequeñas pueden recibir quimioterapia que no se habría dado en el caso de cáncer de pulmón de células no pequeñas. Algunos de estos pacientes, señaló, tuvo respuestas “notables” al tratamiento.

Sin embargo, encontrar tantas rutas de resistencia a los fármacos significa que los pacientes necesitarán un arsenal de posibles combinaciones de fármacos para vencer la enfermedad. “Es humillante ver la cantidad de mecanismos de resistencia que se pueden producir –afirmó Engelman–. Pone de relieve los retos del futuro.”