Los fármacos anticancerígenos afectan al genoma de los ratones por generaciones

Publicado online el 30 de enero de 2012 | Nature | doi:10.1038/nature.2012.9930

Los fármacos anticancerígenos afectan al genoma de los ratones por generaciones

Las mutaciones en el ADN continúan acumulándose en la descendencia de los ratones tratados
Heidi Ledford

[ El daño genómico puede detectarse en la descendencia de ratones tratados con agentes quimioterápicos. ]

De acuerdo con un artículo publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences USA1, tres agentes quimioterápicos muy comunes en la clínica causan mutaciones en el ADN no sólo de los ratones que reciben el tratamiento, sino también en el ADN de sus descendientes.

Los resultados sugieren que el genoma de los ratones tratados se desestabiliza y, mucho tiempo después de que la exposición a los fármacos haya cesado, se producen nuevas mutaciones. Se ha observado un fenómeno similar en ratones expuestos a radiación.

El trabajo recalca la importancia de considerar los efectos de la quimioterapia no sólo en aquellos que la reciben, sino también en sus descendientes. Sin embargo, Yuri Dubrova –genetista de la Universidad de Leicester, Reino Unido, y que dirigió el estudio– está en contra de la extrapolación de estos resultados a los seres humanos. “La mayoría de los adultos tratados por cáncer son demasiado mayores para tener hijos o quedar estériles a causa del tratamiento, por lo que estamos hablando de un único grupo: aquellos individuos que sobreviven a un cáncer en la infancia”, afirmó Dubrova.

Un reciente estudio no encontró un impacto significativo de los tratamientos con radiación o con quimioterapia en la tasa de defectos congénitos de 4.699 niños que habían sobrevivido a un cáncer durante su infancia2.

Además, los niños que reciben tratamientos para el cáncer no tendrán descendencia hasta años o incluso décadas después. Sin embargo, los ratones sólo viven aproximadamente dos años, y los utilizados en el estudio de Dubrova se reprodujeron unos meses después de su exposición a los fármacos. “Yo sería muy cuidadoso en la interpretación de estos datos”, apuntó Dubrova.

La estabilidad genómica
El estudio de la inestabilidad del genoma ha ocupado a Dubrova durante más de una década. Dubrova y sus colegas estaban estudiando los efectos de la radiación cuando, por casualidad, decidieron investigar las tasas de mutación en la descendencia de los ratones expuestos. “Lo que encontramos fue la mayor sorpresa de mi vida”­­, afirmó. Las­ crías tenían muchas más mutaciones en sus óvulos y en su esperma que sus padres, los cuales habían sido tratados con radiación3. “Sus genomas eran inestables, y todavía no sé por qué”, comentó Dubrova.

Desde entonces, su equipo ha estado estudiando si las sustancias químicas que producen mutaciones tienen los mismos efectos. Los efectos de la quimioterapia podrían ser más dramáticos –comentó– porque las zonas del cuerpo que no presentan el cáncer no están expuestas a la radiación, mientras que la quimioterapia generalmente se administra de forma sistémica, por lo que puede afectar a muchos tejidos del cuerpo, especialmente a aquellas células en las que la replicación del ADN es elevada.

Durante su último estudio, los investigadores examinaron los efectos de tres fármacos quimioterápicos comúnmente empleados –ciclofosfamida, mitomicina C y procarbazina, en dosis comparables a las utilizadas para tratar el cáncer en seres humanos– en una única región del genoma del ratón que contiene secuencias repetidas y cortas.

Las mutaciones en esta región fueron dos veces más frecuentes en los hijos de los machos tratados que las encontradas en cualquiera de los padres. Además, las mutaciones aparecieron por igual en el ADN heredado del padre expuesto o de la madre no expuesta.
Víctimas inocentes
Los resultados son interesantes, afirmó Joe Sullivan –oncólogo radioterápico de la Universidad de Queen, en Belfast–, en particular porque la quimioterapia utilizada en el estudio de Dubrova causa un tipo de daño diferente en el ADN que el que ocasiona la radiación ionizante que rompe la hebras de ADN en dos; pero, sin embargo, las dos formas daño tienen efectos similares.

En los últimos años, los investigadores han comenzado a estudiar el “efecto testigo”, en el que las células que no reciben directamente radiación muestran cambios inducidos por ésta. Es posible que algunos de estos efectos, tal vez aquellos relacionados con la señalización entre las células, podrían contribuir a la inestabilidad genómica hereditaria observada en respuesta a la radiación y, ahora, en quimioterapia, señaló O'Sullivan.

Sin embargo, también se posicionó en contra de darle demasiada importancia a las implicaciones que este resultado tiene en los seres humanos bajo tratamientos quimioterápicos, y señaló que los pocos que vayan a tener los hijos, como norma general, se les pide que esperen al menos un año después de recibir el tratamiento. “Es algo que hemos aconsejado desde hace mucho tiempo a pesar de que no existiese una evidencia que lo respaldase.”