Nueva terapia genética para los pacientes con β-talasemia

Publicado online el 15 de septiembre de 2010 | Nature | doi:10.1038/news.2010.470

Nueva terapia genética para los pacientes con β-talasemia

Un gen defectuoso de la hemoglobina se ha sustituido con éxito por una copia sana.
Joseph Milton

[ El trastorno genético de la ² talasemia obliga a recibir transfusiones de sangre durante toda la vida. Andrey Prokhorov / iStockphoto ]

La terapia génica para una forma de β-talasemia, una enfermedad genética que requiere frecuentes transfusiones de sangre a los que la padecen ya que no pueden producir glóbulos rojos, parece haber tenido éxito en un paciente que, tres años después del tratamiento, ya no requiere transfusiones1. Siguen quedando dudas, sin embargo, sobre si el éxito se debe exclusivamente a una serie de circunstancias afortunadas.

Los pacientes con β-talasemia poseen copias defectuosas de los genes necesarios para producir la cadena de β-globina de la hemoglobina, y a veces carecen de estos genes. Esto conlleva una falta de glóbulos rojos, los transportadores de oxígeno en el cuerpo.

Los pacientes deben recibir transfusiones de sangre periódicas durante toda su vida, un régimen incómodo y debilitante que, en última instancia, acorta la esperanza de vida. La única cura conocida es el trasplante de células madre, pero muy pocos pacientes pueden encontrar un donante adecuado.

Debido a la agotadora naturaleza de este tratamiento, el desarrollo de terapias génicas para la β-talasemia podría ser una perspectiva emocionante. El paciente de este ensayo era un hombre de 18 años con talasemia βE / β0; en esta forma de la enfermedad, una copia del gen de la β-globina produce β-globina inestable y la otra copia no es funcional.

Alrededor de la mitad de los pacientes con esta forma de β-talasemia dependen de transfusiones, y el paciente en cuestión había recibido transfusiones de sangre desde los tres años de edad.

Philippe Leboulch, de Harvard Medical School, que forma parte del equipo que realizó el estudio, describió el tratamiento como un “cambio de vida”. “Antes de este tratamiento, el paciente tenía que ser transfundido cada mes. Ahora tiene un trabajo a tiempo completo como cocinero”, declaró.

¿Irrepetible?
Sin embargo, Michael Antoniou, del King’s College de Londres, sugiere que éste ha sido “un caso extremadamente fortuito” y es poco probable que el resultado positivo sea repetible en otros pacientes.

El procedimiento se llevó a cabo de la siguiente manera. En 2007, un equipo internacional dirigido por Marina Cavazzana-Calvo de la Universidad Paris Descartes extrajo células madre hematopoyéticas (CMH) de la médula ósea del paciente. Estas células dan lugar a todos los tipos de células sanguíneas, incluyendo los glóbulos rojos que contienen hemoglobina. Los investigadores cultivaron estas células y las mezclaron con vectores basados en lentivirus –un subgrupo de retrovirus con un largo período de incubación– que portaban una copia funcional del gen de la β-globina. En ensayos preclínicos se ha demostrado que estos vectores son más seguros que los derivados de retrovirus –que también se replican en las células huésped–, que se habían empleado en procedimientos previos de terapia génica.

La quimioterapia se utilizó para eliminar el mayor número de CMH defectuosas del paciente y evitar así la dilución de las células corregidas genéticamente que fueron trasplantadas a continuación. Los niveles de glóbulos rojos sanos y β-globina normal en el cuerpo del sujeto subieron gradualmente hasta que, alrededor de un año después del tratamiento, no requirió más transfusiones. Después de 33 meses sigue estando ligeramente anémico, pero el hecho de seguir sin transfusiones se ha considerado un éxito.

Sin embargo, ese logro se ve atenuado por una nota de advertencia. Los investigadores han detectado la sobreexpresión de la proteína HMGA2, que se ha relacionado con el cáncer, en una alta proporción de las células genéticamente modificadas.

Dicha sobreexpresión se debe a que el vector del lentivirus puede integrarse al azar en los cromosomas. Por casualidad, un clon de células hematopoyéticas trasplantadas contenía un vector de inserción en el gen HMGA2. Un año después del trasplante, los investigadores notaron que la proporción de células modificadas genéticamente que se originó a partir de este clon de células en particular fue aumentando hasta alcanzar aproximadamente el 50%.

Las razones para la sobrerrepresentación de ese clon particular siguen sin estar claras, pero podría deberse a que el sistema hematopoyético del paciente fuese reconstituido a partir de unas pocas CMH modificadas. Luigi Naldini, investigadora de terapia génica en Instituto Telethon para la Terapia Génica de San Raffaele, Milán (Italia), afirmó que el injerto de una gran población de CMH modificadas podría evitar este problema.

Observando el sistema hematopoyético en su totalidad, los investigadores encontraron que los niveles elevados de HMGA2 estaban presentes en sólo el 5% de las células circulantes del paciente, pero la sobreexpresión de HMGA2 ha conducido al aumento de los glóbulos rojos del paciente. Los investigadores afirmaron que este crecimiento causado por la sobreexpresión de HMGA2 podría ser en parte responsable de los beneficios terapéuticos, pero también podría ser una indicación de futuros tumores malignos.

Antoniou sugirió que el efecto de HMGA2 es “clave” para el efecto terapéutico y que sin esa inserción fortuita combinada con la capacidad del paciente para producir β-globina de forma natural, probablemente las transfusiones seguirían siendo necesarias.

Pero Leboulch aseguró que la producción de β-globina de las células modificadas era igual de alta antes de que las células con dicha inserción alcanzaran el 50% de la población, de manera que la mayor parte del efecto terapéutico se debería al implante de las células modificadas, en vez de a la expansión de la las células sanguíneas causada por la inserción de HMGA2. Y Naldini añadió que la expresión de β-globina por las células implantadas representa un gran paso adelante.