Un estudio del genoma de los gemelos busca la causa de la esclerosis múltiple

Publicado online el 20 de abril de 2010 | Nature 464, 1111 (2010) | doi: 10.1038/4641111a

Un estudio del genoma de los gemelos busca la causa de la esclerosis múltiple

El mapeado subraya la complejidad de la enfermedad.
Alla Katsnelson

Los investigadores que buscan las raíces genéticas de la enfermedad han soñado durante mucho tiempo con investigar la secuencia de ADN completa de un paciente en busca de cambios reveladores; ahora esto es alcanzable gracias a la caída de los costes de la secuenciación. De esta manera, la primera comparación exhaustiva de los genomas de gemelas idénticas –una con esclerosis múltiple (EM) y otra sana– es un hito. Pero el estudio muestra que incluso un exhaustivo análisis genético no siempre proporciona respuestas claras.

No hay duda de que la EM, que provoca que las propias células inmunes del cuerpo ataquen la mielina protectora de las células nerviosas, tiene un componente genético. Los familiares de quienes padecen la enfermedad tienen un mayor riesgo de desarrollarla; si un paciente con EM tiene un gemelo idéntico, el riesgo de éste aumenta más del 25%. Sin embargo, cuando un equipo de investigadores estadounidenses comparó los genomas completos de las dos gemelas, no pudo encontrar ninguna diferencia genética que pudiera causar la EM.

Según se ha publicado esta semana en Nature1, los investigadores, dirigidos por Sergio Baranzini de la Universidad de California, San Francisco, y Stephen Kingsmore del Centro Nacional de Recursos Genómicos de Santa Fe, Nuevo México, buscaron diferencias en la epigenética –modificaciones químicas del ADN que afectan a la expresión de los genes pero no a la secuencia genética– en las células inmunes de estas gemelas y de otros dos pares de gemelos afectados de forma similar. Pero tampoco encontraron diferencias en los niveles de expresión de genes clave.

Aunque no secuenciaron los genomas de los otros dos pares de gemelos, compararon un millón de “variaciones” específicas (conocidas como polimorfismos de un solo nucleótido o SNP) en las secuencias de los gemelos con y sin EM, confirmando que sus genomas eran idénticos.

Puesto que el estudio examinó el genoma exhaustivamente, “es un dato negativo increíblemente importante”, afirmó David Hafler, neurólogo de la Universidad de Yale en New Haven, Connecticut. Los resultados indican que no hay ninguna razón genética que explique por qué uno de los gemelos desarrolló EM, mientras que el otro no.

Los genetistas a menudo examinan muchas poblaciones de pacientes para encontrar SNP asociados con una enfermedad. Pero la secuenciación ofrece un análisis más profundo del genoma que pueden revelar diferencias pasadas por alto en gemelos en los que uno desarrolla una enfermedad y el otro no. El genoma de gemelos idénticos comienza siendo idéntico, pero las mutaciones en el desarrollo temprano pueden ocurrir únicamente en uno de ellos.

Los estudios anteriores habían identificado un conjunto de variantes genéticas vinculadas con un mayor riesgo de padecer EM, y todos los gemelos en el estudio tenían al menos algunos de ellos. “Ambos gemelos llegaron al mundo con el mismo riesgo de desarrollar EM”, aseguró Kingsmore. Pero esos factores genéticos parecen ser insuficientes para causar la enfermedad por sí mismos: “Tiene que existir algún desencadenante que cause que uno la desarrolle y el otro no”, añadió. Una posibilidad, señaló Baranzini, es que, aunque ambos gemelos tengan la misma predisposición para la enfermedad, “uno estuviera expuesto a la combinación perfecta de los desencadenantes ambientales”.

La comparación del genoma completo de familiares para encontrar las mutaciones exactas responsables de la enfermedad es la nueva frontera, explicó Daniel Geschwind, neurogenetista de la Universidad de California en Los Ángeles. Un estudio publicado previamente este mes utilizó secuencias completas del genoma para identificar una extraña variante genética específica del paciente que causa el trastorno neurológico de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth2; otro estudio redujo las causas genéticas de otros dos trastornos3. El estudio sobre EM es el primero, sin embargo, que integra los estudios de epigenética y expresión génica con la secuenciación del genoma completo. “Han creado una buena plantilla que otros pueden seguir –apuntó Geschwind–. No es sólo la secuencia; han pasado de la secuencia al epigenoma y a la expresión. Eso es lo que realmente hace el estudio especial.”

Sin embargo, no parece que los científicos vayan obtener mucha información inmediata sobre la EM de este trabajo. Una de las limitaciones, declaró Geschwind, es que, aunque Baranzini y sus colegas examinaron la epigenética y la expresión génica en tres pares de gemelos, obtuvieron la secuencia completa del genoma de una sola pareja. “Si hubiésemos secuenciado otra docena de gemelos podríamos hacer esto mucho más definitivo”, expuso Kingsmore. Y aunque el grupo trató únicamente con células inmunes, “realmente deberíamos mirar la secuenciación del tejido cerebral”, añadió, ya que puede ser un área alternativa de las diferencias genéticas entre gemelos.