Un fármaco contra la enfermedad ósea podría tratar el cáncer de mama

Publicado online el 22 de septiembre de 2010 | Nature | doi:10.1038/news.2010.486

Un fármaco contra la enfermedad ósea podría tratar el cáncer de mama

La terapia hormonal causa cáncer mediante una molécula ya implicada en la osteoporosis.
Ewen Callaway

[ El cáncer de mama y la osteoporosis a veces pueden estar causados por problemas en la misma ruta. Burger / Phanie / Rex Features ]

Desde que se describieron los efectos secundarios de la terapia de reemplazo hormonal (TRH) en el año 2002, se han acumulado pruebas de que el tratamiento de la menopausia aumenta el riesgo de cáncer de mama en la mujer. Lo que no se ha resuelto es cómo.

Dos estudios publicados en Nature^1,2 muestran cómo un ingrediente de la TRH, una versión sintética de la hormona progesterona llamada progestina, puede causar cáncer de mama en ratones mediante la activación de la proteína RANKL.

Los resultados también sugieren que el bloqueo de esta ruta con un fármaco ya aprobado para la osteoporosis podría tratar el cáncer de mama.

Ampliamente prescrita durante las décadas de 1960 y 1970 para combatir los síntomas menopáusicos como los sofocos, la TRH inicialmente sólo contenía una forma de estrógeno. Sin embargo, después de que algunos estudios mostrasen que el tratamiento con estrógenos aumentaba el riesgo de padecer cáncer de endometrio, los fabricantes de fármacos añadieron progestina a la mezcla. Millones de mujeres tomaron la nueva terapia combinada.

Todo cambió cuando los investigadores que estudiaban a las pacientes incluidas en la Women’s Health Initiative concluyeron que las mujeres con TRH tenían un 25% más de probabilidad de desarrollar cáncer de mama a los 5 años que las mujeres que tomaban placebo³. Las mujeres abandonaron el tratamiento y las tasas de cáncer de mama descendieron drásticamente; en Estados Unidos más del 6% en 2003.

“Los estudios de TRH se pueden ver como una validación de que la progestina desempeña un papel en el desarrollo del cáncer”, afirmó William Dougall, director científico de investigación oncológica y hematológica de la empresa de biotecnología Amgen, con sede en Seattle, Washington, y que dirigió uno de los equipos que vincularon RANKL al cáncer de mama.

Señal de peligro
La proteína RANKL, que forma parte de una familia de proteínas de señalización inmune, es más conocida por su papel en la regeneración ósea. RANKL activa las células especializadas denominadas osteoclastos, que destruyen el hueso y permiten que el calcio se reabsorba.

Sin embargo, ésta no es la única función de RANKL en las células. En 2000, un equipo dirigido por Josef Penninger, entonces en la Universidad de Toronto en Ontario, Canadá, descubrió que los ratones que carecen de RANKL tenían problemas para desarrollar nuevo tejido mamario durante el embarazo, un proceso que depende de las hormonas sexuales, incluida la progesterona⁴.

Ahora los equipos dirigidos por Penninger, que se trasladó a la Academia Austríaca de Ciencias en Viena, y Dougall muestran que RANKL también está implicada en modelos murinos de cáncer de mama impulsados por la progestina. Los dos equipos trabajaron de forma independiente, pero se comunicaron entre sí sus resultados. “Ambos sentimos que es muy importante contar con una confirmación independiente”, aseguró Penninger.

Cuando el equipo de Penninger trató a los ratones con una progestina llamada AMP, la expresión de RANKL en el tejido mamario de los animales se disparó. Además, los ratones genéticamente modificados que carecían del receptor de RANKL en su tejido mamario y que recibieron progestina y un producto químico que induce cáncer tuvieron menos tumores mamarios que los ratones normales después de ocho semanas. El equipo de Penninger también demostró que RANKL estimula la división de las células epiteliales mamarias y ayuda a mantener las células madre que dan lugar a tumores de mama.

El equipo de Dougall empleó un enfoque ligeramente diferente para establecer la función de RANKL en los cánceres de mama impulsados por la progestina. En lugar de utilizar ratones que carecen de la proteína, los investigadores dieron a los ratones un anticuerpo que evita que RANKL se comunique con su receptor, un tratamiento que tenía el mismo efecto. Los ratones tratados con el fármaco, así como con MPA y un carcinógeno, desarrollaron menos tumores de tejido mamario que los ratones que no recibieron el medicamento.

Rápida traducción
Dougall y Penninger están de acuerdo en que el bloqueo de RANKL podría prevenir el cáncer de mama o tratarlo en sus primeras etapas. Sin embargo, a diferencia de la mayoría de los descubrimientos de investigación básica con importancia médica, la traducción de los hallazgos RANKL podría ser rápida.

El anticuerpo bloqueante de RANKL de Amgen, comercializado como denosumab, obtuvo la aprobación para el tratamiento de la osteoporosis por la Administración de Alimentos y Fármacos estadounidense en junio. La empresa biotecnológica aún no ha puesto en marcha un ensayo clínico para examinar específicamente si el denosumab podría prevenir o tratar los tumores de mama primarios, pero actualmente está probando si el fármaco previene la metástasis ósea en el cáncer de mama y otros tumores.

Jane Visvader, directora del Laboratorio de Cáncer de Mama del Instituto de Investigación Médica en Parkville, Australia, afirmó que el fármaco tiene un “enorme potencial” para prevenir o tratar el cáncer de mama.

“Sería muy fácil llevar esto a la clínica –aseguró Cathrin Briskin, bióloga molecular del Instituto Federal Suizo de Tecnología en Lausanne–. Definitivamente vale la pena probarlo.”

Sin embargo, Briskin remarcó que los cánceres de mama humanos son muy heterogéneos y algunos dependen de las hormonas sexuales para crecer, mientras que otros no lo hacen. “El hecho de que funcione en ratones no significa que funcionará en los seres humanos, ya que en ellos hay que diferenciar entre los diferentes subtipos de cáncer”, declaró.