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Científicos suizos han diseñado un circuito genético para un “reloj” sintético que se inserta en las células de los mamíferos y se utiliza para controlar los niveles de una proteína fluorescente.
Esta aproximación, que implica el ensamblaje de varios genes para crear circuitos que no se dan en la naturaleza, podría en el futuro permitir a los científicos sintetizar metrónomos sintéticos que liberen fármacos en impulsos temporales controlados.
También ayudará a los científicos a entender las “oscilaciones” naturales, tales como aquellas que controlan nuestros ciclos de sueño y vigilia. “Estamos fascinados por estos dispositivos controladores del tiempo y hemos pensado que, para entenderlos mejor, deberíamos diseñar un oscilador sintético que actúe como uno natural pero formado por componentes sintéticos”, explicó Martin Fussenegger, del Instituto Tecnológico Federal Suizo (ETH Zurich) de Basilea, Suiza, cuyo equipo ha llevado a cabo los experimentos.
Estos controladores celulares del tiempo se fabricaron originalmente para funcionar en células bacterianas1, pero en las células de mamíferos, mucho más complejas, las redes genéticas han sido mucho más difíciles de diseñar.
Ahora Fussenegger y sus colegas han sido capaces de crear un oscilador que activa y desactiva la producción de una proteína fluorescente de una célula de ovario de hámster y mantiene el ciclo durante más de veinte horas2.
Con sentido
Como en aproximaciones previas, el equipo utilizó el proceso genético de transcripción, mediante el que se lee el mensaje de un gen que luego se traduce en una proteína. En realidad cada gen consiste en dos fragmentos complementarios de ADN. Si un gen se lee hacia delante −en el sentido de la transcripción−, la proteína generada es normal, pero si la otra hebra complementaria se transcribe −antisentido−, entonces no resulta ninguna proteína.
El circuito consiste en bits de código genético que ordenan qué transcripción debe tener lugar, sentido o antisentido. El circuito también incluye una secuencia que fabrica proteína verde fluorescente, de manera que se pueda comprobar fácilmente si el circuito funciona una vez introducido en la célula.
La secuencia inicial del circuito fabrica una proteína denominada tTA, que tiene dos funciones: activar el gen que produce la proteína verde fluorescente y activar otro gen que produce otro compuesto distinto denominado PIT. Este compuesto inhibe la producción de la tTA hasta que prácticamente no queda nada. La ausencia de tTA también implica que no se produce más PIT, lo que permite que el ciclo completo se reinicie y que la producción de tTA vuelva a comenzar.
El equipo también ha sido capaz de “afinar” el oscilador: insertando más casetes genéticos codificando el circuito, aumenta la frecuencia de las oscilaciones; disminuyendo este número, también disminuye la frecuencia. Sus resultados los han publicado en Nature.
Herramienta temporal
Modelar y ajustar estos osciladores también permite a los científicos investigar cómo funcionan los propios metrónomos de la naturaleza. “El problema con los componentes naturales es que son inherentemente complicados y están ligados al restos del sistema”, afirmó Jeff Gore, del Instituto Tecnológico de Massachusetts, Cambridge, que ha trabajado en proyectos similares. “Con sistemas sintéticos al menos puedes estar seguro de entender realmente lo que ocurre.”
Estos circuitos también pueden tener potencial terapéutico en el futuro, por ejemplo regulando los niveles de una proteína concreta o un fármaco en el cuerpo. “Algo con lo que soñamos es con tener un oscilador capaz de activar la expresión de una proteína como la insulina cada, digamos, seis horas”, aseveró Fussenegger. “De esta manera tendríamos un oscilador que iría más allá que un simple controlador del tiempo; sería una especie de sistema de producción molecular.”
Gore advierte que estas aplicaciones todavía están muy lejos, pero este artículo y otros resultados recientes han hecho avanzar este campo. “Hasta que lo construyes, no puedes afirmar que realmente lo entiendes.”
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