Una proteína priónica “inocua” ligada a la enfermedad de Alzheimer

Una proteína priónica “inocua” ligada a la enfermedad de Alzheimer

Una forma no infecciosa del prión podría causar la degeneración cerebral.
Heidi Ledford

[Una forma no infecciosa del prión podría causar la degeneración cerebral. Heidi Ledford]

Los científicos han encontrado que las proteínas priónicas no infecciosas encontradas en el cerebro pueden contribuir a la enfermedad de Alzheimer.

Estos sorprendentes resultados, descritos esta semana en Nature1, muestran que las proteínas priónicas normales producidas de forma natural en el cerebro interaccionan con los péptidos β-amiloides que caracterizan la enfermedad de Alzheimer. El bloqueo de esta interacción en preparaciones de cerebro de ratón detuvo algunos de los defectos neurológicos causados por la acumulación del péptido β-amiloide. Previamente se pensaba que las proteínas priónicas infecciosas desempeñaban una función importante en la degeneración cerebral, pero no sus equivalentes normales y no infecciosos.

Los resultados todavía tiene que confirmarse en humanos, pero sugieren que concentrarse en las proteínas priónicas no infecciosas (PrPc) podría proporcionar una ruta alternativa para tratar la enfermedad de Alzheimer. “Es tremendamente necesario”, afirmó Paul Aisen, investigador de la enfermedad del departamento de neurociencias de la Universidad de California, San Diego. “Es una muy buena noticia cuando una nueva idea señala en camino hacia nuevas estrategias terapéuticas.”

El mal comportamiento de las proteínas
La enfermedad de Alzheimer ha estado durante mucho tiempo ligada a la acumulación de péptidos β-amiloides, primero en cadenas relativamente cortas conocidas como oligómeros y después en largas fibrillas que forman placas en el cerebro. Se cree que la forma oligomérica del péptido puede ser tóxica, pero se desconoce cómo actúa exactamente en el cerebro.

Stephen Strittmatter y sus colegas de la Universidad de Yale en New Haven, Connecticut, han buscado las proteínas de las células cerebrales que interaccionan con los oligómeros β-amiloides. Para su sorpresa, encontraron las PrPc, las proteínas priónicas normales, no infecciosas.

Las proteínas priónicas normales se producen de forma natural en el cerebro, pero pueden causar enfermedades cuando entran en contacto con una forma infecciosa de la proteína (PrPSc) que se repliega en una conformación anormal. Estos priones infecciosos transforman las proteínas priónicas inocuas en su forma infecciosa, que forma agrupaciones y conduce a enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, la forma humana del mal de las vacas locas.

El equipo de Strittmatter ha encontrado que en cerebros de ratón modificados genéticamente para que no produjeran la proteína priónica, el β-amiloide no causa defectos en un proceso denominado potenciación a largo plazo, que es importante para la formación de la memoria a largo plazo. De manera similar, utilizando un anticuerpo para bloquear la proteína priónica también se previene el daño causado por los péptidos β-amiloides errantes.

Potencial terapéutico
Los investigadores han trabajado muy duro para determinar lo que las proteínas priónicas hacen normalmente en el cerebro. Los ratones que no poseen dicha proteína son aparentemente normales, con déficit menores en la generación de nuevas neuronas y respuestas frente al estrés. Un estudio reciente ha encontrado evidencias de que la proteína priónica puede ser necesaria para que los ratones tengan un olfato normal2.

Sin embargo, los resultados en ratones sugieren que bloquear la proteína podría tener efectos secundarios no deseados, afirmó Lennart Mucke, neurólogo del Instituto Gladstone de Enfermedades Neurológicas de San Francisco, California. Aunque algunos ya están desarrollando fármacos frente a esta proteína priónica, estos programas se centran en la forma infecciosa de la proteína y podrían no ser útiles frente a la enfermedad de Alzheimer.

En todo caso, Strittmatter y sus colegas han mapeado la región de la proteína priónica que interacciona con el β-amiloide, obteniendo un objetivo claro en la búsqueda de inhibidores de esta interacción. Mucke, mientras tanto, puntualiza que una enzima denominada α-secretasa puede romper esta proteína en un determinado sitio que evitaría su unión con el β-amiloide. Esta misma enzima puede romper el β-amiloide, lo que implicaría que potenciar la acción de esta enzima podría golpear de dos maneras a la enfermedad de Alzheimer.

Aunque todavía hay que confirmar los resultados con estudios animales y humanos, Aisen afirma que los investigadores sobre la enfermedad de Alzheimer agradecen tener una nueva diana en la lucha frente a esta frustrante enfermedad. Se están llevando a cabo ensayos clínicos para probar fármacos que reducen los niveles de β-amiloide en el cerebro, pero los investigadores son pesimistas a la hora de considerar reducir estos niveles a cero. Además, los tratamientos que ya están en el mercado tratan únicamente los síntomas de la enfermedad, pero no la causa subyacente.

“Los tratamientos que tenemos hoy para la enfermedad de Alzheimer son sintomáticos y totalmente inadecuados”, aseguró Aisen. “No ha duda que necesitamos tratamientos cuyo objetivo sean los mecanismos detrás de la neurodegeneración en la enfermedad de Alzheimer.”